一种靶点，和它的多元适应症 | 美思Time

美国当地时间5月18日至21日，2024年美国消化疾病周（Digestive Disease Week, DDW）举行。

期间，贝勒医学院胃肠病学教授和部门主管Fasiha Kanwal教授分享了一项回顾性队列研究(^[1])，结果提示：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂降低了代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）和2型糖尿病患者的肝硬化和肝细胞癌（HCC）风险。

该研究是美国退伍军人事务部医疗保健系统中患者的回顾性队列。研究人群包括 ：使用GLP-1受体激动剂的MASLD和2型糖尿病成人23,670例，以及对照组近170,000例（未使用GLP-1受体激动剂的MASLD和2型糖尿病患者）。在接受GLP-1受体激动剂治疗的患者中，70%的患者使用索马鲁肽治疗，13%的患者使用利拉鲁肽，而17%的患者同时使用两种药物。

中位随访20个月后的主要结果包括：
❖ 使用GLP-1受体激动剂的患者肝硬化的年发生率低于未使用的患者（年发生率 0.81% vs. 1.9%），且GLP-1受体激动剂与降低HCC风险相关（年发病率 0.02% vs. 0.04%）。
❖ GLP-1受体激动剂使用者和非肝硬化使用者之间的HCC风险无统计学意义差异（年发病率 0.36% vs. 0.51%）。

在报告中，Kanwal教授提到， MASLD更名后侧重于描述潜在的疾病病理生理学，即与心脏代谢风险相关的因素：肥胖，高血压和高血糖水平。且在未来几十年内，MASLD的患病率很可能将急剧增加。

MASLD和糖尿病均会强烈增加肝硬化和HCC的风险，其管理需要从肝病学扩展到胃肠病学、内分泌学等多学科，并结合专业且成熟的治疗手段，在解决心脏代谢问题的同时，应对与肝脏相关的风险。基于此次研究结果，GLP-1受体激动剂或将成为未来MASLD管理的新选择，以应对不断增长的临床需求。

近年，还有多则GLP-1受体激动剂对慢病大病种，尤其对肝脏炎症潜在临床价值的报道。

❖ 2023年，Journal of Hepatology 发表的一项纳入120余万人的系统评价和meta分析报告^[2] 指出：NAFLD的全球患病率（此研究在更名前进行）为30%，并且影响范围似乎还在扩大；

❖ 2023年底，J Intern Med 杂志发表了来自台湾的一项真实世界回顾性队列研究^[3]，评估了使用GLP-1受体激动剂与长效胰岛素（LAIs）治疗的2型糖尿病患者肝硬化和HCC的相对风险。研究观察到使用GLP-1受体激动剂可降低肝硬化和HCC风险；

❖ 2024年初，Gut 杂志曾公布一项较具前景研究，带来GLP-1受体激动剂在改善慢性肝病合并2型糖尿病人群长期临床结局方面的新进展：相比未使用者，GLP-1受体激动剂使用者10年内肝脏主要不良结局风险可降低49%^[4]，为该人群治疗带来了新希望。

未来，期待通过更多随机、前瞻性试验，求证并探索GLP-1受体激动剂对进展性肝病的不同治疗效果，从而为促进个性化治疗提供全面的证据。

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5月，GLP-1受体激动剂研发领域行业事件不断。

❖ 5月16日，罗氏宣布，其用于治疗肥胖和2型糖尿病的GLP-1/GIP双重激动剂CT-388的I期临床试验取得积极结果，平均减重率为18.8%。2023年12月初，罗氏收购了美国生物科技公司Carmot Therapeutics，以超30亿美元的价格入局减肥药领域。

❖ 5月21日，礼来公司宣布其GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽注射液（商品名：穆峰达）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。批准其饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病。替尔泊肽注射液的减重版Zepbound已在美国获批用于减重，显示出该药物在糖尿病和减重领域的广泛治疗潜力。

❖ 5月28日，翰宇药业宣布与三生蔓迪合作开发GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，双方将就减重适应症，以中国区域为首携手打造消费医疗爆款单品司美格鲁肽。翰宇药业素有“多肽第一股”之称，专注多肽药物研发近30年，此次合作标志着其在GLP-1领域的进一步布局。

新型药物的获批，海内外企业间的积极合作，侧面印证了GLP-1药物在糖尿病和减重领域的广泛应用前景以及市场潜力。除上文提及的MASLD治疗相关研究外，GLP-1药物在阿尔兹海默病（AD）治疗（改善AD患者认知功能、探索联合用药）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）治疗（替尔泊肽首当其冲，改善OSA患者症状和生活质量）等均有多项前沿研究正在进行。

长效化和口服给药是GLP-1药物发展的重要方向，未来随着研究的深入和技术的进步，GLP-1药物有望在更多领域发挥重要作用。

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